Longevitatea: de la fantezii la tehnologii pentru prelungirea vieții sănătoase
Natura îmbătrânirii este unul dintre misterele biologiei, deși manifestările acestui proces sunt familiare tuturor. În ultimele două sute de ani, speranța medie de viață a oamenilor a crescut semnificativ: omenirea a învățat regulile de bază de igienă și salubritate, mortalitatea infantilă a scăzut din cauza vaccinării, iar inventarea antibioticelor a făcut posibilă combaterea infecțiilor. Dar speranța medie de viață este cea care a crescut – maximul practic nu s-a schimbat! Și doar realizările științei biologice din ultimii ani au dat speranță pentru apariția unor tehnologii care vor încetini procesul de îmbătrânire la oameni.
După cum știm, după ce ating o anumită vârstă, oamenii slăbesc, devin mai lenți, mai puțin rezistenți și mai înceți la minte. Este mai probabil să sufere de boli infecțioase, autoimune și neoplazice din cauza disfuncției sistemului imunitar. Încep să aibă probleme cu sistemul cardiovascular, celulele fibrelor nervoase se atrofiază. Pe scurt, funcțiile tuturor organelor și sistemelor se deteriorează, ceea ce duce în cele din urmă la moarte, dar nu „de la bătrânețe în general”, ci de la o boală specifică căreia un corp slăbit nu poate face față.
Turritopsis rubra este cea mai apropiată rudă a micuței „meduze nemuritoare” T. dohrnii, care poate trăi aproape pentru totdeauna, revenind periodic la un stadiu mai tânăr de polip. Încă nu se știe dacă această meduză poate face astfel de trucuri.
Aparent, îmbătrânirea umană începe să se manifeste la vârsta de aproximativ 40 de ani, deși deja la vârsta de 20 de ani activitatea creierului se poate modifica, iar după alți zece ani, activitatea musculară. La nivel molecular și celular, persoanele în vârstă se confruntă cu perturbări în funcționarea mitocondriilor („centrale celulare”), scurtarea capacelor cromozomilor-telomeri, modificări în distribuția semnelor epigenetice (nu modifică însăși structura acidului nucleic) în ADN. Toate acestea duc la o cascadă de tulburări metabolice și îmbătrânire celulară, dezvoltarea inflamației și insuficiență de organ, care provoacă cancer, diabet și demență.
Dar totuși, de ce îmbătrânesc oamenii, de ce nu duc o viață plină timp de trei sute de ani? Și este posibil să influențezi cumva procesul de îmbătrânire? Din păcate, nu există încă răspunsuri definitive la toate aceste întrebări.
Îmbătrânirea: cunoscută, obscură și de neînțeles
Durata de viață a diferitelor organisme variază foarte mult. După cum știți, unii copaci trăiesc de mii de ani, iar unele insecte – câteva ore. Și aici apare întrebarea: viața unei persoane poate fi considerată lungă?
Literatura de specialitate îi place să dea cifre cu privire la durata maximă de viață a animalelor. Iată câteva exemple de date fiabile:
șoarece de casă – 4 ani, câine – de la 29 la 34 de ani, elefant – 69-86 de ani, sturion – 152 de ani. Printre vertebrate, conducătorii sunt broasca țestoasă din Galapagos – 177 de ani, rechinul polar din Groenlanda – 270-510 ani, balena cu cap – 210 ani.
Rețineți că nu există nicio îndoială că există centenari printre câini și pisici domestici, precum și printre țestoase și elefanți din grădini zoologice: datele nașterii și morții lor sunt documentate. Dar despre rechini și alți campioni în sălbăticie, care trăiesc fără supraveghere și pașaport, trebuie avut grijă. În condiții naturale, animalele mor din cauza bolilor, a prădătorilor, a lipsei de hrană – pot trăi până la bătrânețe biologică numai în condiții artificiale. Prin urmare, cifrele de mai sus sunt doar estimări obținute prin diferite metode (de exemplu, vârsta balenelor a fost datată cu harpoanele găsite în corpurile lor, iar rechinii au fost datați prin analiza cu radiocarbon a proteinelor lentilelor oculare).
De asemenea, le place să scrie despre rozătoarele africane, șobolanii alunițe goi, care trăiesc zeci de ani și se presupune că nici măcar nu se îmbolnăvesc. Fenomenul de super longevitate al unor astfel de animale se numește îmbătrânire neglijabilă.
Aici merită explicat ce reprezintă îmbătrânirea din punct de vedere statistic. Dacă luați o mulțime de obiecte care, în principiu, au o durată de viață limitată (oameni, atomi radioactivi, becuri cu incandescență) și le observați mult timp, atunci puteți determina ceea ce se numește „rata de eșec”.
Și aici este o nuanță importantă. Atomii și becurile nu îmbătrânesc. Pentru orice atom radioactiv, probabilitatea de a se descompune în orice moment este aceeași, iar un bec aprins se poate arde cu aceeași probabilitate în orice moment. Dacă luați o mulțime de atomi sau becuri, atunci numărul acestora va scădea conform unei legi exponențiale foarte simple: după un timp, numit timp de înjumătățire (sau timp de înjumătățire, dacă nu vorbim de atomi), jumătate din ei vor rămâne, după două timpiri de înjumătățire – sfert, trei – o optime…
Nu așa este cu ființele vii. În secolul al XIX-lea statisticienii B. Gompertz și W. Meikham, care au lucrat pentru companiile de asigurări britanice, pe baza unui material demografic amplu, au arătat că probabilitatea decesului unei persoane crește și ea exponențial odată cu vârsta.
Conform legii Gompertz-Makham, mortalitatea este suma componentelor independente (parametrul Meikham) și dependente (funcția Gompertz) de vârstă.
Acesta din urmă crește exponențial cu vârsta și descrie îmbătrânirea organismului. Mai sus – probabilitatea de deces pentru o persoană la diferite vârste, calculată pentru Statele Unite (2003). La împlinirea vârstei de 30 de ani, această cifră se dublează la fiecare 7 ani.
Dacă înțelegeți mai detaliat, atunci în formula Gompertz-Maikham există doi membri: „independenți de vârstă” și „dependent”. De când omenirea a început să păstreze statistici demografice mai mult sau mai puțin sigure, aproape toată creșterea speranței de viață a venit în detrimentul unei componente independente de vârstă a mortalității – contribuția principală a fost adusă de îmbunătățirea condițiilor sanitare și igienice și de o mai bună securitate alimentară. Dar componenta dependentă de vârstă nu s-a schimbat în niciun fel, până acum nu s-a făcut nimic cu îmbătrânirea în sine.
De ce legea Gompertz-Makham nu funcționează după 80 de ani? Apropo, de fapt, nimeni nu știe sigur dacă refuză sau nu. Problema este că chiar și pentru oameni – o specie pentru care există o cantitate imensă de date demografice – până de curând, erau prea puțini centenari cunoscuți pentru a extrapola în mod fiabil numărul de supraviețuitori în funcție de orice funcție matematică. Există suspiciuni că încă din anii ’50. probabilitatea de deces pentru persoanele foarte în vârstă a început să scadă, dar statisticienii încă dezbat dacă acesta este într-adevăr cazul. În orice caz, este evident că pentru o analiză fiabilă a curbelor de supraviețuire, trebuie să aveți o mulțime de date.
Dar dacă astfel de date nu sunt întotdeauna suficiente chiar și pentru o persoană, atunci ce putem spune despre același șobolan aluniță gol? Aceste rozătoare chiar trăiesc mult, iar zoologii care se ocupă de ei profesional pot distinge cu ușurință un individ în vârstă de unul tânăr: cei „bătrâni” sunt mai puțin activi, pielea lor este mult mai deschisă, mai subțire și mai puțin elastică; prezintă modificări legate de vârstă tipice mamiferelor, precum atrofia musculară, osteoartrita, cataracta, fibroza renală… Cu alte cuvinte, îmbătrânirea există cu siguranță, singura întrebare este dacă rata acesteia depinde de vârsta animalului. Și aici datele disponibile nu sunt suficiente pentru un răspuns sigur – diferiți oameni de știință trag concluzii diferite. Și aproape toate ființele cărora li se atribuie o îmbătrânire neglijabilă păcătuiesc cu o asemenea incertitudine.
Șobolanii alunițe goi (Heterocephalus glaber) sunt mici rozătoare care se află în vizuini în câmpiile uscate din Africa de Est. Ei trăiesc în condiții extreme, inclusiv în concentrații mari de dioxid de carbon în vizuini subterane, iar structura socială a coloniilor lor seamănă cu insectele sociale. Acești centenari nu simt durere atunci când sunt expuși la temperaturi ridicate și nu fac cancer.
Cu toate acestea, în natură există și creaturi practic nemuritoare, în care, în starea adultă, toate țesuturile corpului sunt actualizate în mod constant datorită unui număr mare de celule stem. Acestea sunt animale nevertebrate inferioare – anemone de mare, hidre de apă dulce. Potențial nemuritoare este meduza Turritopsis dohrnii, care se poate „întineri” în orice moment al vieții sale sub influența unei varietăți de factori, transformându-se dintr-un individ matur care înoată liber într-un polip hidroid atașat la fund – o etapă anterioară a acesteia. ciclu de viață.
Cum îmbătrânesc oamenii?
Speranța de viață umană este o problemă specială. Oamenii știu să se apere, au medicamente, motiv pentru care trăiesc mult în comparație cu animalele de dimensiuni similare. Dar au o mulțime de boli senile – oamenii pur și simplu ajung la ele. La urma urmei, este puțin probabil ca oamenii de Neanderthal, care au trăit în medie nu mai mult de 30 de ani, să fi suferit de boala Alzheimer.
În ultimele decenii, a fost posibilă reducerea semnificativă a mortalității în rândul persoanelor cu vârsta cuprinsă între 60 și 90 de ani.
În ciuda progreselor impresionante în medicină și sănătate publică, în ultimele decenii, a fost posibilă reducerea semnificativă a mortalității în rândul persoanelor cu vârste cuprinse între 60 și 90 de ani, dar la centenarii aceasta nu s-a schimbat prea mult. Și 120 de ani este încă o limită de netrecut a speranței de viață a omului.
Estimările bazate pe diferite modele de îmbătrânire oferă o cifră similară: speranța medie de viață a unei persoane este de aproximativ 85 de ani. Și în țările dezvoltate ale lumii, se apropie de această cifră. În acest caz, 40% dintre oameni ar trebui să trăiască până la 90 de ani, aproximativ 5% – până la 100 de ani și câțiva – chiar mai mult.
Există multe legende despre oameni care se presupune că au trăit sute de ani. Cu toate acestea, informațiile despre cei care au trăit mai mult de 120 de ani nu sunt confirmate de documente sigure. Titlul de cea mai bătrână persoană din istorie i-a aparținut încă francezei Jeanne Calment, care la momentul morții sale, în 1997, ar fi împlinit 122 de ani și 164 de zile, dar aceste date sunt acum puse sub semnul întrebării.
Un factor evident care determină longevitatea este ereditatea. Studiile au arătat că șansele unui copil de a deveni logeviv sunt mai mari, cu cât are mai multe rude longevive (părinți, frați, surori). Dacă părinții unei persoane au trăit mai mult de 80 de ani, atunci pentru el probabilitatea de a intra în categoria centenarilor va fi de 1,7-1,8 ori mai mare decât pentru un descendent al celor cu viață scurtă. Dar contribuția geneticii la longevitate nu este atât de mare – aproximativ 7%, restul este determinat de alți factori. O genă specială responsabilă de longevitate nu a fost găsită. Evident, este determinată de un set mare de gene care contribuie la lupta împotriva bolilor și asigură starea bună a țesuturilor și organelor individului.
Printre oamenii de știință nu există o unitate în ceea ce privește durata maximă a vieții umane. În 2000, doi experți americani de top în domeniul îmbătrânirii, aderând la puncte de vedere opuse – optimistul S.Ostad de la Universitatea Alabama din Birmingham și pesimistul S.D.Olshansky de la Universitatea Illinois din Chicago – au făcut chiar un pariu dacă o persoană poate trăi 150 de ani. Fiecare dintre ei a plasat 150 de dolari într-un fond de investiții. În 2150, banii cu dobândă ar trebui să primească unul dintre ei (sau de la urmașii lor) care se dovedește a avea dreptate în ceea ce privește prezicerea că la acea vreme ar exista în lume cel puțin un centenar de 150 de ani la acea vreme. Se așteaptă ca până atunci câștigurile să fie o sumă solidă. Să dorim ca fondul să nu izbucnească, iar oamenii de știință înșiși să trăiască până la acea zi.
Încetinirea actuală a creșterii speranței de viață amintește de situația din sportul modern. La urma urmei, în ultima jumătate de secol, recordurile în atletism au crescut cu greu, ceea ce nu este surprinzător: o persoană pur și simplu nu poate alerga cu o viteză de 100 km/h sau să sară la 10 metri înălțime. Același lucru este valabil și cu speranța de viață.
Exercițiile zilnice în mijlocul unui traseu turistic de-a lungul plajei din Qingdao (China) și fără articulații dure!
Posibilitățile tot mai mari ale medicinei și îmbunătățirea condițiilor de viață au dus la faptul că în ultimii ani a crescut numărul persoanelor care ating vârsta de 90 și 100 de ani. Cu toate acestea, nu există deloc oameni care să fi depășit piatra de hotar de 120 de ani. Și asta în ciuda faptului că în diferite țări condițiile de viață ale oamenilor sunt foarte diferite, precum și mortalitatea în grupele de vârstă corespunzătoare: de exemplu, în India este mult mai mare decât în Suedia. La urma urmei, s-ar părea că, cu cât țara este mai prosperă, cu atât speranța maximă de viață ar trebui să fie mai mare. Dar nu: în diferite țări este aproape la fel. Se pare că speranța de viață are o anumită limită. Omul a folosit deja toate modalitățile simple disponibile pentru a prelungi viața, iar situația nu se va schimba decât dacă se inventează ceva fundamental nou.
De ce să îmbătrânești și de ce să trăiești mult?
Întrebarea fundamentală: care este sensul biologic al morții?
Biologii spun că din punctul de vedere al evoluției, nemurirea este dăunătoare. După ce au produs descendenți, părinții devin o piedică, concurând cu copiii pentru resursele naturale. Da, iar evoluția se va opri dacă toată lumea trăiește pentru totdeauna. Cu toate acestea, este puțin probabil ca procesele de îmbătrânire ale corpului să fie adaptări adaptative dobândite evolutiv. Selecția naturală lucrează asupra genelor de care tinerii au nevoie atunci când cresc și se reproduc. Cei care au trăit mai mult și nu își mai transmit genele descendenților sunt ignorați de evoluție.
De obicei, durata de viață a unei specii este legată de fertilitatea acesteia: cu cât animalele se reproduc mai intens, cu atât trăiesc mai puțin. Acest lucru se poate explica: șoarecii mici fără apărare în prezența prădătorilor și a altor amenințări nu vor dura oricum mult și, pentru a supraviețui, trebuie să aibă timp să producă cât mai mulți urmași în cel mai scurt timp posibil. Genele lor trebuie să ofere o viață scurtă intensă, evoluția lucrează la asta. Mutațiile dăunătoare care au un impact negativ după sfârșitul perioadei de reproducere se pot acumula în genomul lor deoarece eludează acțiunea de selecție.
Gospodina americană Sarah De-Remer Knauss este una dintre cele mai longevive trei persoane din lume, a cărei vârstă a fost înregistrată oficial. A trăit 119 ani și 97 de zile și a murit în 1999. Longevitatea Sarei poate fi considerată ereditară: bunica ei paternă a trăit până la 98 de ani, iar singura ei fiică a murit la vârsta de 101 de ani, supraviețuind mamei sale cu șase ani. În stânga este Sarah Knauss la vârsta de 115 ani. În dreapta este tot ea la vârsta de 17 ani.
Astfel, o creștere a mortalității din condiții externe duce la o reducere evolutivă a speranței de viață. Și invers: acele specii care nu suferă o presiune puternică de mediu (dimensiune mare sau trăind într-un mediu protejat) trăiesc mai mult. Au mutații care contribuie la longevitate. Balenele, elefanții și șobolanii alunițe goi necesită, de exemplu, sisteme eficiente de reparare a ADN-ului care să protejeze programele genetice de deteriorarea factorilor externi și le-au format. Șoarecii cu viață scurtă se pot descurca cu o reparație mai puțin eficientă, deoarece genele nu vor avea timp să sufere serios într-o viață scurtă.
Dar există, totuși, o modalitate de a demonstra evoluției necesitatea acesteia chiar și după sfârșitul vârstei de reproducere – dacă aparțineți unei specii sociale. Durata de viață neobișnuit de lungă a oamenilor în comparație cu alte primate este explicată de ipoteza „bunicii utile”. Spre deosebire de alte animale, puii de oameni sunt complet neputincioși pentru o lungă perioadă de timp, au nevoie de protecție și îngrijire. Supraviețuirea lor cu succes necesită părinți și bunici longevivi, astfel încât genele familiei care le permit adulților să trăiască mai mult vor fi fixate în copiii lor. Deci dependența de părinți și bunici a fost cea care pare să fi contribuit la consolidarea mutațiilor care oferă unei persoane o viață relativ lungă. Dacă nu ar fi fost bunicile noastre, am fi trăit în medie 35-40 de ani, ca „rudele” noastre maimuțe.
Molecule de îmbătrânire
În ceea ce privește însăși natura procesului de îmbătrânire, oamenii de știință nu au un consens. Studiind procesele care au loc la nivelul celulelor și organelor, oamenii de știință au propus câteva sute de teorii pentru a explica îmbătrânirea. Aceasta mărturisește, în primul rând, natura multifactorială a procesului și că nu există o înțelegere reală a naturii sale astăzi.
Unii cred că îmbătrânirea nu este un proces întâmplător, ci un proces programat. Pe baza acestui fapt, ei cred că programul de îmbătrânire poate fi „piratat”, ca oricare altul, și astfel îmbătrânirea poate fi „vindecată”. Această teorie este foarte pasionată de biohackeri și vânzătorii de medicamente „magice”, promițând nemurirea astăzi, dar nu și oamenilor de știință. Cel mai simplu și mai puternic argument împotriva acestuia este faptul că exemplele de eșecuri ale unui astfel de program sunt necunoscute. La urma urmei, mai devreme sau mai târziu, ca urmare a mutațiilor, ar trebui să refuze la unul dintre oameni, dar nu observăm apariția nemuritorilor.
A doua teorie, mai plauzibilă, sugerează că îmbătrânirea este cauzată de acumularea de deteriorare a biomoleculelor și structurilor celulare ca urmare a expunerii la o varietate de factori dăunători. Așadar, în 1956, biochimistul american D. Harman a propus teoria îmbătrânirii, conform căreia toate aceste necazuri se datorează radicalilor liberi – molecule reactive formate în organism sub influența oxigenului, radiațiilor radioactive și ca produse ale metabolismului natural.
Sub influența unui număr de factori externi și interni, cum ar fi radiațiile UV și radicalii liberi, moleculele de ADN sunt deteriorate. Cele mai periculoase pentru celule sunt rupturile dublu-catenari, precum și deteriorarea clusterului de la o combinație de situsuri AP, baze oxidate și rupturi în 1-2 ture ale helixului ADN. Guanina oxidată este capabilă să formeze atât o legătură normală cu citozina, cât și o legătură „non-standard” cu adenina, ceea ce poate duce la erori în asamblarea unei catene complementare de ADN.
Radicalii liberi, precum și diverse substanțe chimice care pătrund în corpul nostru cu alimente sau ca poluanți, pot provoca deteriorarea ADN-ului și proteinelor, pot modifica funcționarea sistemelor enzimatice și proprietățile membranelor celulare și pot duce la diferite eșecuri ale proceselor biochimice. Ca urmare, programele genetice sunt dezactivate, procesele energetice, funcționarea sistemului imunitar și a altor sisteme vitale ale corpului sunt perturbate. Toate acestea contribuie la dezvoltarea proceselor patologice care accelerează apropierea morții.
Pentru cea mai importantă moleculă din celulă, ADN-ul, sunt deja menționate sisteme de reparare, a căror fiabilitate și precizie determină capacitatea organismului de a rezista la deteriorarea constantă a genomului. Slăbirea acestor sisteme duce la dezvoltarea bolilor oncologice și, în unele cazuri, la progeria – îmbătrânirea accelerată a întregului organism. De exemplu, persoanele care suferă de sindromul Werner (o absență ereditară a uneia dintre enzimele de reparare) încep să îmbătrânească de la vârsta de 15-20 de ani, iar la vârsta de 40 de ani arată ca niște octogenari.
Deci, îmbătrânirea pare să fie într-adevăr despre acumularea de daune în organism. Dar sunt toate la fel de dăunătoare?
Enzima telomeraza „coase” noi nucleotide pe secțiunile telomerice ale ADN-ului care se scurtează în timpul diviziunii celulare. Telomeraza conține o moleculă scurtă de ARN, a cărei secvență este complementară cu repetarea telomerică – este folosită ca șablon pentru sinteza capătului 3’ al ADN-ului telomeric. După finalizarea unei secțiuni, telomeraza se schimbă pentru a repeta ciclul. A doua catenă de ADN este completată de o altă enzimă în timpul următoarei diviziuni celulare. În stânga sus este un preparat de cromozomi, pe care telomerii sunt colorați în roșu. Unii cromozomi sunt lipsiți de telomeri, ceea ce poate duce la diviziune celulară anormală și cancer.
La un moment dat, a devenit populară teoria „catastrofei erorilor”, conform căreia acumularea de daune poate duce la defecțiunea oricăruia dintre sistemele corpului. Într-adevăr, la o vârstă respectabilă, unii oameni mor din cauza problemelor cu sistemul cardiovascular, alții cad victime ale cancerului, cineva cedează bolilor neurodegenerative. Dar există ținte la nivel molecular sau celular care sunt deosebit de sensibile la îmbătrânire?
La sfârșitul secolului trecut, multora li s-a părut că telomerii, secțiuni speciale de la capătul cromozomilor care se pierd după un anumit număr de diviziuni celulare, sunt potrivite pentru acest rol. Această limită, numită limita Hayflick după descoperitorul său, este de 40-60 de diviziuni pentru majoritatea celulelor umane. Cu fiecare diviziune celulară, telomerii se scurtează și numai în celulele sexuale, germinale și stem (nediferențiate) sunt completați de o enzimă specială telomeraza, care permite acestor celule să se divizeze continuu, formând țesuturi și organe. Celulele diferențiate terminal, cum ar fi neuronii, pot trăi zeci de ani, dar nu se divid și nu produc telomerază.
Odată cu vârsta, din cauza deteriorării acumulate, telomerii devin mai scurti chiar și în celulele stem „nespecializate”, motiv pentru care reînnoirea celulară în diferite organe se oprește treptat, ceea ce este deosebit de critic pentru sistemul imunitar. La persoanele în vârstă, există o relație inversă între lungimea telomerilor și riscul de deces din cauza diferitelor boli.
Nu cu mult timp în urmă, oamenii de știință și-au îndreptat atenția către un alt grup de potențiali vinovați de îmbătrânire la nivel celular – retrotranspozonii. Aceste elemente genetice mobile, care alcătuiesc peste o treime din genomul uman, sunt considerate „paraziți genetici”. Ele nu joacă niciun rol cunoscut, dar pot servi ca șablon pentru sinteza ARN, din care se citește apoi o enzimă, sintetizând o nouă copie ADN a retrotransposonului și inserând-o într-o locație arbitrară în ADN-ul celular.
Capacitatea retrotranspozonilor de a „sări” peste genomul celular se bazează pe fenomenul de „transcripție inversă”. Conform dogmei centrale a biologiei moleculare, fluxul de informații în celulă este de la ADN la ARN (transcripție) și apoi la proteine (traducere). Cu toate acestea, există și o cale inversă: sinteza ADN-ului dintr-un șablon de ARN. Este folosit de virusurile care conțin ARN pentru a-și introduce materialul ereditar în genomul celulei gazdă și elementele mobile proprii ale celulei, retrotranspozonii.
Retrotranspozonii sunt elemente genetice mobile legate de retrovirusuri, al căror ADN este integrat în genomul gazdei. Spre deosebire de retrovirusuri, aceștia se pot mișca și se înmulțesc doar într-o singură celulă, deci pot fi transmise doar pe o serie de generații.
Potrivit experților, retrovirusurile au apărut ca urmare a unei anumite „evoluții” a retrotranspozonilor. În viitor, ar putea apărea și procese inverse, atunci când retrovirusul și-a pierdut infecțiozitatea ca urmare a mutației
Nu este surprinzător faptul că, cu activitatea nereglementată a retrotranspozonilor, celula „se încurcă repede”, prin urmare, în celulele tinere, acestea sunt strict controlate: aceste părți ale genomului suferă metilare și condensare în agregate dense de proteine ADN (heterocromatina), în care sinteza ARN este imposibila.
Li Qingyun, un logeviv, a trăit până la aproximativ 250 de ani, conform propriilor sale declarații despre locul și anul nașterii, dar acest lucru nu este documentat. Și-a petrecut cea mai mare parte a vieții în munți, unde a practicat qigong și a cules și vândut ierburi medicinale.
În timp, din cauza deteriorării ADN-ului, acest control slăbește, nivelul de metilare și condensare scade, iar transpozonii încep să „sare” în tot genomul, interferând cu funcționarea sa normală. Rezultatul este același ca și în cazul telomerilor: îmbătrânirea celulelor stem și încetarea reînnoirii țesuturilor și organelor critice. Interesant, în comparație cu șoarecii și multe mamifere cu viață scurtă, oamenii și șobolanii alunițe goi au foarte puțini transpozoni activi.
Este posibil, însă, ca îmbătrânirea să nu se datoreze deloc leziunilor ADN-ului. Un alt factor care poate juca un rol important în acest sens este acumularea de deteriorare a matricei extracelulare, mediul în care se află celulele. Matricea este formată din biopolimeri de natură diferită (proteine, acid hialuronic etc.) și nu numai că îndeplinește funcții structurale, ci afectează și diferențierea celulară.
Durata de viață a proteinelor (elastină, colagen) din matrice este măsurată în ani și chiar decenii, astfel încât, în timp, daunele se acumulează în ele, în special, legăturile încrucișate între lanțurile proteice. Acest lucru duce la o creștere a rigidității matricei, care provoacă probleme cu vasele de sânge și inima și contribuie la creșterea tumorilor. Îmbătrânirea matricei afectează și celulele din ea: dacă celulele tinere sunt plasate în vechea matrice extracelulară, acestea vor dobândi caracteristicile celor îmbătrânite.
Apropo, la șobolanii alunițe goi, matricea este mai puțin rigidă datorită conținutului crescut de acid hialuronic cu greutate moleculară mare în ea. Poate că acesta este unul dintre secretele longevității lor?
„Sange tanar.
Până la începutul secolului XXI. nu s-au înregistrat progrese semnificative în studiul longevității practice. Biologii au publicat articole despre faptele interesante despre longevitatea moluștelor, copacilor și balenelor. Medicii au studiat bolile senile, au elaborat recomandări pentru îngrijirea bătrânilor în hospice și au scris justificări pentru creșterea vârstei de pensionare. Iar escrocii vindeau încet medicamente pentru întărirea corpului, poțiuni de dragoste și elixiruri care prelungesc viața pe bază de diverse rădăcini, adăugându-le Viagra și medicamente hormonale pentru putere.
Viața liniștită a cercetătorilor în longevitate a fost perturbată în 2005 de publicarea personalului Irina și Michael Conboy de la Universitatea Stanford, care evocă povești despre vampiri și aristocrați medievali scăldați în sângele fetelor tinere.
Capacitatea retrotranspozonilor de a „sări” peste genomul celular se bazează pe fenomenul de „transcripție inversă”. Conform dogmei centrale a biologiei moleculare, fluxul de informații în celulă este de la ADN la ARN (transcripție) și apoi la proteine (traducere). Cu toate acestea, există și o cale inversă: sinteza ADN-ului dintr-un șablon de ARN. Este folosit de virusurile care conțin ARN pentru a-și introduce materialul ereditar în genomul celulei gazdă și elementele mobile proprii ale celulei, retrotranspozonii. În stânga este un exemplu de ciclu de replicare retrotranspozon.
Retrotranspozonii sunt elemente genetice mobile legate de retrovirusuri, al căror ADN este integrat în genomul gazdei. Spre deosebire de retrovirusuri, aceștia se pot mișca și se înmulțesc doar într-o singură celulă, deci pot fi transmise doar pe o serie de generații.
Potrivit experților, retrovirusurile au apărut ca urmare a unei anumite „evoluții” a retrotranspozonilor. În viitor, ar putea apărea și procese inverse, atunci când retrovirusul și-a pierdut infecțiozitatea ca urmare a mutației
Nu este surprinzător faptul că, cu activitatea nereglementată a retrotranspozonilor, celula „se încurcă repede”, prin urmare, în celulele tinere, acestea sunt strict controlate: aceste părți ale genomului suferă metilare și condensare în agregate dense de proteine ADN (heterocromatina), în care sinteza ARN este imposibila.
Li Qingyun, un logeviv, a trăit până la aproximativ 250 de ani, conform propriilor sale declarații despre locul și anul nașterii, dar acest lucru nu este documentat. Și-a petrecut cea mai mare parte a vieții în munți, unde a practicat qigong și a cules și vândut ierburi medicinale.
În timp, din cauza deteriorării ADN-ului, acest control slăbește, nivelul de metilare și condensare scade, iar transpozonii încep să „sare” în tot genomul, interferând cu funcționarea sa normală. Rezultatul este același ca și în cazul telomerilor: îmbătrânirea celulelor stem și încetarea reînnoirii țesuturilor și organelor critice. Interesant, în comparație cu șoarecii și multe mamifere cu viață scurtă, oamenii și șobolanii alunițe goi au foarte puțini transpozoni activi.
Este posibil, însă, ca îmbătrânirea să nu se datoreze deloc leziunilor ADN-ului. Un alt factor care poate juca un rol important în acest sens este acumularea de deteriorare a matricei extracelulare, mediul în care se află celulele. Matricea este formată din biopolimeri de natură diferită (proteine, acid hialuronic etc.) și nu numai că îndeplinește funcții structurale, ci afectează și diferențierea celulară.
Durata de viață a proteinelor (elastină, colagen) din matrice este măsurată în ani și chiar decenii, astfel încât, în timp, daunele se acumulează în ele, în special, legăturile încrucișate între lanțurile proteice. Acest lucru duce la o creștere a rigidității matricei, care provoacă probleme cu vasele de sânge și inima și contribuie la creșterea tumorilor. Îmbătrânirea matricei afectează și celulele din ea: dacă celulele tinere sunt plasate în vechea matrice extracelulară, acestea vor dobândi caracteristicile celor îmbătrânite.
Apropo, la șobolanii alunițe goi, matricea este mai puțin rigidă datorită conținutului crescut de acid hialuronic cu greutate moleculară mare în ea. Poate că acesta este unul dintre secretele longevității lor?
„Sange tanar
Până la începutul secolului XXI. nu s-au înregistrat progrese semnificative în studiul longevității practice. Biologii au publicat articole despre faptele interesante despre longevitatea moluștelor, copacilor și balenelor. Medicii au studiat bolile senile, au elaborat recomandări pentru îngrijirea bătrânilor în hospice și au scris justificări pentru creșterea vârstei de pensionare. Iar escrocii vindeau încet medicamente pentru întărirea corpului, poțiuni de dragoste și elixiruri care prelungesc viața pe bază de diverse rădăcini, adăugându-le Viagra și medicamente hormonale pentru putere.
Viața liniștită a cercetătorilor în longevitate a fost perturbată în 2005 de publicarea personalului Irina și Michael Conboy de la Universitatea Stanford, care evocă povești despre vampiri și aristocrați medievali scăldat în sângele fetelor tinere.
Crearea chirurgicală a circulației generale între șoarecii de laborator de diferite vârste, precum și injecțiile de proteină GDF11 obținută din sângele șoarecilor tineri la persoane în vârstă, au condus la un rezultat: la șoarecii „mai bătrâni”, semnele de îmbătrânire ale musculaturii, nervoase, iar sistemele circulatorii au scăzut.
Oamenii de știință au decis să verifice dacă sângele „tânăr” are într-adevăr proprietăți speciale. În experiment, aceștia au folosit metoda de parabioză cunoscută în rândul fiziologilor – conectarea artificială a animalelor prin sistemul circulator, pentru care au „cusut” împreună sistemele circulatorii ale șoarecilor de laborator, bătrâni și tineri. Potrivit autorilor, proliferarea celulelor satelite musculare (analogi ale celulelor stem) și a celulelor hepatice s-a îmbunătățit la animalele bătrâne combinate cu cele tinere – aceste organe păreau a fi întinerite.
DE LA ÎNTINEREREA MERELOR LA KEFIR
Visele omului la o tinerețe veșnică se reflectă în legende despre zei nemuritori, în epopee și basme, unde apar „merele întineritoare” și „elixirele tinereții eterne”. Acțiuni cunoscute și practice care vizează prelungirea vieții pe baza sfatului vrăjitorilor și înțelepților. Așadar, împărații chinezi și patricienii romani s-au bazat pe kinetoterapie și somn în compania fetelor tinere, iar conducătorii nebuni medievali căutau nemurirea cu ajutorul poțiunilor din sângele uman.
Odată cu dezvoltarea științei, au apărut noi idei cu privire la modalități de a încetini procesul de îmbătrânire. Cunoscutul om de știință rus I. I. Mechnikov credea că unul dintre motivele îmbătrânirii corpului uman sunt procesele de putrefacție din intestine cauzate de bacterii patogene și pot fi tratate prin utilizarea produselor lactate fermentate.
O altă idee inovatoare este transplantarea testiculelor umane și a altor glande hormonale de la animale, prezentată cu brio în „Inima de câine” de M. Bulgakov.
La un moment dat, liderii URSS s-au gândit și la cum să trăiască mai mult. Astfel, I. V. Stalin a urmărit îndeaproape activitatea fondatorului școlii sovietice de fiziopatologie, endocrinologie și gerontologie, academicianul A. A. Bogomolets.
La inițiativa omului de știință, în 1941, la Kiev a fost deschis un dispensar pentru combaterea îmbătrânirii premature, pe baza căruia a fost creat ulterior Institutul de Gerontologie. Cu doi ani mai devreme, în lucrarea sa „Life Extension” (1939), Bogomolets a fundamentat științific posibilitatea de a crea metode pentru extinderea vieții umane la 100 de ani sau mai mult. Omului de știință nu i s-au refuzat fonduri, i s-au acordat premii de stat, inclusiv Premiul Stalin de gradul I. Se spune că atunci când academicianul a murit de pneumotorax în 1946, la vârsta de 65 de ani, Stalin a exclamat: „Iată un escroc. I-am înșelat pe toți!”
Inspirați, experimentatorii au început să caute factori moleculari de întinerire în sânge. Încurajați de această publicație, zeci de oameni de știință din alte centre de cercetare au început să desfășoare experimente similare, iar cei mai întreprinzători au organizat start-up-uri care au arătat imediat rezultate preliminare remarcabile.
Englezoaica Margaret Ann Neve, născută în 1792, a murit în 1903, cu o lună înainte de a împlini 111 ani. S-a relatat că până la 105 de ani nu s-a îmbolnăvit niciodată, iar la 110 de ani s-a cățărat într-un copac pentru a culege un măr.
Dezamăgirea a venit atunci când experimente mai corect organizate au arătat că, în raport cu întregul organism, totul nu este atât de roz: procedura nu a afectat speranța de viață a șoarecilor bătrâni, nivelul hormonilor și caracteristicile sistemului imunitar, care pot fi utilizate. pentru a judeca vârsta, nu sa schimbat. Soarecii tineri, pe de altă parte, care au primit sânge de la cei bătrâni, au devenit decrepiți și nu au trăit mult – au suferit în mod clar de ceva care se afla în sângele senil.
Criticii au atras atenția asupra faptului că în sine un astfel de experiment, în principiu, nu este un simplu schimb de sânge. În primul rând, datorită fluxului sanguin general, organele sănătoase ale unui șoarece tânăr – ficatul și rinichii – au curățat întregul flux sanguin de substanțe nocive ca „dispozitiv” viu pentru hemodializă. În al doilea rând, organismele unite de fluxul sanguin au fost deservite de sistemul imunitar mai puternic al animalului mai tânăr. În cele din urmă, sângele șoarecelui tânăr a furnizat corpului șoarecelui bătrân cu celule stem „bune”.
În general, întinerirea nu a funcționat, dar a devenit clar că sângele animalelor bătrâne conține ceva dăunător, iar sângele animalelor tinere conține ceva util, care le lipsește celor bătrâni. Studii detaliate ale stării corpului șoarecilor bătrâni după procedura de parabioză au arătat că există într-adevăr unii factori în sângele tânăr care stimulează celulele stem din sângele animalelor bătrâne.
Oamenii de știință care s-au implicat în aceste studii, și chiar au creat companii, și-au dat seama că miracolele nu s-au întâmplat, dar există speranță de a găsi noi opțiuni pentru medicamentele terapeutice dacă sunt identificate substanțe din sânge utile și nocive. Este necesar doar să înțelegem cum diferă compoziția sângelui tinerilor și bătrânilor, iar aceasta va fi, dacă nu o victorie asupra bătrâneții, ci descoperirea unei modalități reale de a prelungi o perioadă sănătoasă a vieții umane.
Un exemplu este Alkahest, fondat de neurologul de la Stanford T.Wiss-Korey, care lucrează la crearea de medicamente pentru tratamentul bolii Alzheimer, Parkinson și tulburări postoperatorii ale creierului pe baza fracțiilor de proteine plasmatice ale donatorilor tineri. Adevărat, nu există încă date convingătoare cu privire la eficacitatea unei astfel de plasme împotriva bolilor legate de vârstă.
Biotehnologii în căutarea mijloacelor de întinerire
Astăzi, există destui candidați pentru rolul proteinelor, al căror exces sau deficiență afectează negativ starea organismului, iar corectarea concentrării poate avea un efect terapeutic asupra organismului îmbătrânit.
Una dintre ele este proteina TGF-β, a cărei cantitate în sânge crește odată cu îmbătrânirea. S-a raportat că normalizarea nivelului acestui factor în organism cu ajutorul preparatelor farmacologice favorizează regenerarea țesutului muscular și a fibrelor nervoase, având un efect benefic asupra stării animalelor bătrâne.
Încă două proteine prezente în concentrații mari în sângele tinerilor, THBS4 și SPARCL1, au un efect benefic asupra celulelor creierului și pot inhiba pierderea sinapselor (contactele dintre neuroni sau un neuron și o celulă efectoră), ceea ce este caracteristic stadiile incipiente ale neurodegenerării.
Comunicarea între celule se realizează cu ajutorul veziculelor de transport, exozomilor, care pot transporta diferite seturi de ARN, proteine și ADN.
Compania eleviană investighează în prezent proteina GDF11, care este prezentă și în cantități crescute în sângele „tânăr”, ca potențial medicament regenerativ. Potrivit companiei, stimulează creșterea vaselor de sânge din creier, suprimă inflamația, îmbunătățește regenerarea celulelor creierului, inimii și musculare și poate fi util în tratamentul patologiilor legate de vârstă, cum ar fi accidentul vascular cerebral și diabetul.
În sângele animalelor bătrâne s-a înregistrat o scădere a concentrației proteinei osteopontinei, care stimulează celulele stem „mai bătrâne”, făcându-le „mai tinere” și mai active. Pe baza acestei proteine, se dezvoltă un medicament pentru a activa sistemul imunitar la vârstnici.
Dar proteina-chemokină CCL11 (eotaxina), dimpotrivă, se acumulează în sânge odată cu vârsta. Această proteină este asociată cu dezvoltarea proceselor inflamatorii și a bolilor precum degenerescenta maculară, o leziune a retinei legată de vârstă. Alkahest a dezvoltat un inhibitor al eotaxinei, iar compania a raportat deja rezultate pozitive din a doua fază a studiilor clinice. Medicamentul este deosebit de atractiv pentru că se administrează pe cale orală, în timp ce medicamentele moderne pentru tratamentul degenerescenței maculare necesită administrare intraoculară.
O longevivă din Nagorno-Karabah, care a trecut de hotarul centenarului.
Au fost obținute date interesante în studiul efectului asupra compoziției sângelui și asupra tulburărilor legate de vârstă în organismul activității fizice. S-a remarcat de mult timp că activitatea fizică crescută are un efect benefic asupra sănătății creierului și asupra regenerării musculare, indiferent de vârstă. Acum, oamenii de știință au verificat dacă acest efect poate fi asociat cu o modificare a conținutului oricăror proteine din sânge.
În experiment, plasma de șoareci adulți de laborator care alergau mult a fost injectată în indivizi mici de aceeași vârstă în mișcare. În mod surprinzător, la șoarecii primitori, acest lucru a condus la creșterea neuronală, la îmbunătățirea memoriei și a învățării și la o capacitate crescută de a regenera țesutul muscular.
În sângele șoarecilor „mobili” înșiși, a fost observat un conținut crescut de proteină GPLD1, ceea ce este tipic pentru animalele tinere. Testul a arătat că GPLD1 pur izolat provoacă aceleași efecte ca și plasma șoarecilor de exercițiu.
GPLD1 este o enzimă sintetizată în ficat care descompune glicolipidul glicozilfosfatidilinozitol, care se găsește pe suprafața diferitelor celule sanguine și de care se leagă multe proteine diferite ca o ancoră. Ca urmare a acțiunii enzimei, suprafața celulelor este „curățată”, ceea ce reduce intensitatea proceselor inflamatorii care stau la baza dezvoltării disfuncțiilor aceluiași creier.
O altă proteină, clusterina, a fost izolată din sânge, care are un efect similar asupra organismului. De asemenea, este prezent în concentrații crescute la adulții tineri și se acumulează în timpul exercițiilor fizice.
Experimentele au arătat că la vârstnici, cu activitate fizică crescută, concentrația de GPLD1 în sânge crește. Totuși, sportul nu a cucerit încă bătrânețea: deși antrenamentul viguros reduce intensitatea proceselor inflamatorii care apar odată cu vârsta la nivelul mușchilor, îmbătrânirea în corpul sportivilor nu încetinește.
Datele moderne arată clar că nu este nevoie să vorbim despre vreo întinerire în timpul transfuziei de „sânge tânăr”. Dar unii oameni vor miracole, în timp ce alții știu să facă bani din această dorință.
În 2017, curajosul și cinicul antreprenor D.Karmazin a deschis o companie cu numele captivant Ambrosia în Monterey, California, oferindu-se să transfuzeze sângele tinerilor persoanelor în vârstă pentru doar 8 mii de dolari pe litru. Desigur, statul american de reglementare în domeniul sănătății – Food and Drug Administration (FDA) – nu a putut să nu reacționeze. A fost emisă o declarație oficială despre lipsa dovezilor pentru tratamentul propus și nesiguranța procedurii de transfuzie de sânge în sine.
După intervenția FDA, antreprenorul a fost inițial speriat și și-a închis compania, dar în curând, în ciuda criticilor din partea oamenilor de știință și a FDA, a continuat să lucreze sub noul semn de Ivy Plasma, iar ulterior și-a reluat lucrul cu Ambrosia cu filiale în San Francisco și Tampa. Karmazin a spus că transfuzia de sânge în sine este o procedură permisă și pur și simplu o folosește în alte scopuri. Omul de afaceri „pe sânge” nu are de gând să facă nicio cercetare. Și de ce? Scump și lung. Și clienții continuă să vină. Întotdeauna vor exista „Pinocchio bogați” care cred în miracole, care vor să se întinerească și sunt gata să plătească pentru asta…
Studii recente au condus oamenii de știință la ideea că efectele sângelui tânăr pot fi cauzate nu numai de proteinele prezente în acesta, ci și de „purtătorii de programe genetice” – exozomi. Aceste vezicule sunt secretate de celule și circulă în tot organismul, transportând ARN, proteine și alte molecule de la o celulă la alta și, astfel, reglează funcțiile celulare în diferite țesuturi.
S-au acumulat dovezi că exozomii pot transporta molecule de ARN mesager care pot „reprograma” celulele care îi captează.
De exemplu, se știe că mușchii scheletici își pierd capacitatea de a se regenera odată cu vârsta, în timp ce numărul de exozomi care conțin ARNm, pe baza cărora este sintetizată proteina Klotho, scade în paralel în sânge. Această proteină este importantă pentru activitatea mitocondriilor, care generează energie pentru regenerarea celulelor stem, care produc noi celule musculare. Scăderea nivelurilor de Klotho odată cu vârsta duce la o pierdere a capacității țesutului muscular de a vindeca daune, în locul cărora se formează cicatrici.
S-a dovedit că, dacă șoarecii bătrâni sunt injectați cu ser de sânge tânăr care conține exozomi cu ARNm care codifică Klotho, atunci deteriorarea țesutului muscular este restaurată mai bine în ei. Dacă exozomii nu conțin un astfel de ARNm, procesele de regenerare musculară nu vor începe. Aceste rezultate arată calea către crearea de agenți pentru tratamentul rănilor profunde greu de vindecat. Și poate nu numai ei, deoarece o scădere a nivelului de Klotho este asociată și cu o deteriorare a sănătății creierului.
„Ne săpăm propriul mormânt cu un cuțit și o furculiță”
Toată lumea știe că accesul nelimitat la frigider este plin de creștere în greutate. Chiar și atunci când oamenilor nu le este foame, sunt dispuși să mănânce ceva, adesea fără să-și dea seama. Cineva mănâncă prea mult din cauza stresului, cineva „doar așa”, din plictiseală sau din obișnuință.
Șoarecii de laborator sunt similari cu oamenii în acest sens. De obicei, li se oferă mâncare fără restricții, pentru a nu-și face griji cu privire la hrănirea cu oră și grame. Și rozătoarele mănâncă în exces: în prima jumătate a secolului trecut, s-a constatat că o parte dintre ele poate fi redusă cu 10-40% fără a afecta sănătatea. În același timp, s-a constatat că dacă șoarecilor li se administrează mai puțină hrană (desigur, fără a duce la o deficiență de nutrienți și vitamine), atunci aceștia trăiesc mai mult. Perioada de creștere a speranței de viață depinde de mulți factori, se observă o variație largă chiar și între animalele identice genetic, dar în medie este de 30-50% (!).
S-ar părea că aici este, rețeta longevității: mănâncă mai puțin!
Din păcate, șoarecii nu sunt oameni, trăiesc puțin, îmbătrânesc repede și nu există nicio certitudine că o persoană va primi o perioadă de înjumătățire suplimentară ca recompensă, după ce a suferit în tot acest timp pe o dietă de foame. Până acum, cea mai apropiată specie de oameni pentru care există cel puțin câteva date referitoare la o astfel de „foamete terapeutică” sunt maimuțele rhesus, care trăiesc în medie 25 de ani. Într-un experiment pe termen lung, s-a demonstrat că restricția alimentară la aceste primate reduce la jumătate riscul de mortalitate la orice vârstă, care este de 6-7 ani în termeni de ani de viață adăugați. Nu e rău, dar departe de șoareci.
Potrivit bazei de date GenAge, câteva sute de gene sunt cunoscute pentru drojdie și nematozi, a căror funcție este asociată cu îmbătrânirea. Pentru oameni, numărul acestor gene nu depășește zece. Din: (de Magalhães, Stevens, Thornton, 2017).
Pentru oameni, un astfel de experiment este imposibil și nu numai din motive etice: va dura nu mai puțin de o sută de ani. Acum, dacă în experimente pe animale pentru a stabili mecanismul însuși al foametei terapeutice, și pe această bază pentru a face o pastilă …
La începutul anilor 1990. Cercetătorul american S.Kenyon a căutat gene care cresc durata de viață a viermilor nematozi minusculi Caenorhabditis elegans, un obiect preferat al biologiei dezvoltării, pe care au fost descoperite multe mecanisme moleculare de diferențiere celulară. În mod normal, aceste animale trăiesc aproximativ 3 săptămâni, așa că este mult mai convenabil să studiezi longevitatea pe ele decât pe șoareci.
Dar, așa cum se întâmplă adesea în știință, lucrurile nu au mers conform planului. Din motive practice, Kenyon urma să efectueze un experiment pe viermi cu o mutație a genei daf-2, care pot fi păstrate ca larve mici pentru o lungă perioadă de timp – acest lucru nu împiedică adulții cu viață lungă să fie văzuți la microscop. Dar experimentul planificat nici nu a trebuit să fie început: spre surprinderea omului de știință, viermii daf-2 au trăit de două ori mai mult decât de obicei fără nicio intervenție!
O serie de gene care afectează durata de viață sunt asociate cu căile de semnalizare
O serie de gene care afectează durata de viață sunt asociate cu căile de semnalizare responsabile de producerea de energie și creșterea celulelor. Dacă o celulă „simte” multă hrană în jur, fie direct, ca în drojdie, fie cu ajutorul moleculelor de semnalizare, ca la viermi și mamifere, atunci căile de semnalizare intracelulare sunt activate în ea: IGF-1, mTOR, RAS/ AC/PKA. Acest lucru, pe de o parte, împinge celula să crească și să se dividă, pe de altă parte, provoacă o întârziere în citoplasmă a unor factori de transcripție proteici care controlează procesul de sinteză a ARN-ului pe matrița ADN. Dacă există puțini nutrienți, atunci aceste căi de semnalizare sunt „tăcute”, iar factorii de transcripție merg la nucleul celulei, unde activează genele responsabile cu repararea daunelor aduse biomoleculelor și utilizarea rațională a resurselor.
De-a lungul anilor, Kenyon și colegii ei din alte laboratoare au identificat mai multe gene care reglează durata de viață a C.elegans. Toate au fost asociate cu o cale de semnalizare care răspunde la prezența în mediu a carbohidraților, aminoacizilor, colesterolului, oxigenului și a altor substanțe necesare creșterii celulare și producerii de energie. Se pare că într-un mediu bogat, celulele se divid intens, iar organismul investește resurse în producerea urmașilor. Iar la cei săraci intră în „modul de economisire a energiei”, direcționând toate resursele mici disponibile spre întreținere, în speranța că condițiile se vor îmbunătăți în viitor.
La om, toate aceste procese sunt reglate de hormoni bine-cunoscuți – insulina și factorul de creștere asemănător insulinei (IGF-1), în timp ce la nematozi, gena daf-2 codifică receptorul celular al aceluiași IGF-1. Dar nu totul este atât de simplu: este imposibil să influențezi direct această cale fără un risc uriaș pentru sănătate. Și întrebarea „pilulei de longevitate” a rămas deschisă până când un accident fericit a venit din nou în ajutor.
În 1975, microbiologul S.Segal de la o mică companie farmaceutică canadiană Ayerst Research Laboratories a izolat dintr-o probă de sol un s.o. Paștele este o tulpină de bacterii Streptomyces care produce un nou antibiotic, care a fost numit rapamicin după numele insulei în limba locală (Rapanui). La început, rapamicina a fost încercată să fie folosită ca agent antifungic, dar acest lucru a fost prevenit prin toxicitatea sa ridicată pentru sistemul imunitar. Dar de la sfârșitul anilor 1990 sub noul nume sirolimus, a câștigat recunoașterea ca un imunosupresor eficient pentru a preveni respingerea organelor transplantate.
O placă memorială despre aproximativ. Paștele (Rapa Nui) este dedicat descoperirii unui nou agent terapeutic rapamicina (sirolimus) și este un omagiu al oamenilor de știință brazilieni. Tableta, scrisă în portugheză, spune: „Probe de sol au fost prelevate din acest loc în ianuarie 1965, ceea ce a făcut posibilă obținerea rapamicinei, o substanță care a deschis o nouă eră pentru pacienții cu transplant de organe”. Ținta rapamicinei la mamifere este proteina mTOR, un regulator cheie al echilibrului energetic celular. În stânga, rapamicina în complex cu proteina FKBP12 interacționează cu domeniul corespunzător (un element al structurii proteinei terțiare) al mTOR. domeniu public
Odată ajunsă în celulă, rapamicina se leagă de o mică proteină FKBP, iar acest complex inhibă activitatea proteinei mTOR, un regulator cheie al echilibrului energetic al celulei. Este nevoie de multă energie pentru a împărți o celulă și a sintetiza toate componentele sale noi, așa că dacă mTOR este inactiv, atunci celula nu primește „permisiune” de a se diviza și continuă să trăiască și să crească în speranța de a se împărtăși ceva mai târziu. Sunt deja vizibile analogiile cu viermii Kenyon?
Calea mTOR este un fel de supraveghetor al căii IGF-1, iar inhibarea acesteia la nivel molecular are același efect ca înfometarea: organismul intră într-un mod de auto-susținere și de economisire a energiei. Șoarecii cu acces nelimitat la hrană, care primesc în mod regulat rapamicină, trăiesc, de asemenea, cu 30-50% mai mult, iar starea biochimică a celulelor lor arată o capacitate mai mare de regenerare.
Medicamentul metformin, utilizat în mod obișnuit pentru a trata diabetul de tip 2, funcționează într-un mod similar: crește semnificativ durata de viață a șoarecilor și inhibă dezvoltarea tumorilor la ei. Pacienții diabetici vârstnici care iau metformină prezintă o supraviețuire mai bună în comparație cu pacienții care iau alte medicamente. Desigur, în acest caz, vorbim mai mult despre protejarea împotriva morții premature ca urmare a bolii, și nu despre încetinirea îmbătrânirii.
Și acum sfat: nu vă grăbiți să înghiți rapamicina – amintiți-vă de toxicitatea acesteia. În plus, dezvoltarea următoarei generații de inhibitori mTOR este în desfășurare activă. Înțelegerea că îmbătrânirea este posibil controlată la nivel genetic a ridicat următoarea întrebare: este posibil să se editeze genomul pentru longevitate?
Editarea genomului?
Acum există multe instrumente pentru influențarea genomului. Luptătorii împotriva îmbătrânirii au fost inspirați de posibilitățile tehnologiilor genetice, care permit, deși încă nu foarte eficient și selectiv, să livreze anumite gene în genomul celulelor umane sau să regleze activitatea celor existente.
Franțuzoaica Lucille Randon nu a trăit cu doar 25 de zile înainte de a împlini 119 ani. La 41 de ani s-a călugărit sub numele de sora André și a lucrat mulți ani într-un spital ajutând orfani și bătrâni. În ianuarie 2021, călugărița a contractat COVID-19, dar era asimptomatică. Un rezident al unui azil de bătrâni a spus că sorei André îi plăcea să mănânce ciocolată și se răsfăța cu un pahar de vin în fiecare zi. A murit în somn în 2023.
La urma urmei, cât de grozav ar fi dacă ar fi posibil să se introducă în organism un fel de „genă a longevității” care codifică proteina dorită sau să „oprească” gena care accelerează îmbătrânirea. Pentru o bătrânețe lungă și sănătoasă, ar fi posibil să se corecteze bolile bătrâneții la nivel de gene: multe încercări de terapie genică, de exemplu, vizează „ajustarea” metabolismului lipidic pentru a reduce riscul de ateroscleroză.
În comparație cu alte abordări ale extinderii vieții, terapia genică trebuie făcută o singură dată. Pe de altă parte, este ireversibilă – greșeala aici este literalmente cu prețul unei vieți, așa că terapia genică la nivel de embrioni pentru oameni este încă interzisă în întreaga lume, iar schimbarea genelor într-un organism adult este mult mai mult – o sarcină dificilă.
Desigur, și aici, oamenii de știință se antrenează mai întâi pe șoareci: pentru aceleași căi IGF-1 și mTOR, au fost obținute aproximativ 20 de linii cu modificări diferite în gene diferite, dar cel mai bun rezultat al extinderii vieții este încă de 30%, în timp ce în unele alte cazuri, animalele, dimpotrivă, se îmbolnăvesc și mor devreme.
Atenția terapeuților genetici a fost atrasă în mod natural de telomeri. Compania americană BioViva a dezvoltat vectori pe bază de citomegalovirus pentru introducerea de construcții genetice în diferite celule ale unui organism adult (până în prezent, murin) care promovează prelungirea telomerilor. Când gena care codifică enzima telomeraza a fost introdusă în celule, toleranța la glucoză și activitatea fizică s-au îmbunătățit semnificativ la animale, nu au chelit și nu au pierdut greutatea corporală la bătrânețe, iar speranța medie de viață a crescut cu 40%.
Specialiștii companiei au reușit să livreze gene care codifică alte proteine în celulele de șoarece: deja menționată Klotho, care a ajutat la prelungirea vieții animalelor cu 20-30% în funcție de sex (masculii erau mai norocoși), precum și follistatina. Follistatina este cunoscută că inhibă proteina miostatina, care previne creșterea musculară și contribuie la degenerarea musculară la bătrânețe, ceea ce reduce calitatea vieții și crește riscul de mortalitate. Și șoarecii cu producție crescută de follistatin au trăit cu o treime mai mult.
Terapia genică permite teoretic livrarea unei gene a longevității corpului uman
Terapia genică face teoretic posibilă furnizarea unei „gene a longevității” sau „dezactivarea” unei gene care accelerează îmbătrânirea în corpul uman. Între timp, oamenii de știință încearcă această abordare pe șoareci de laborator și nu întotdeauna cu succes. Mai sus sunt exemple de gene care codifică produse proteice importante pentru sănătate care au fost deja testate ca ținte terapeutice la animale pentru a crește durata de viață.
Șefa companiei, E.Parrish, a făcut mult zgomot în aprilie 2016 anunțând un experiment realizat pe ea însăși. Femeii i s-au injectat medicamente modificate genetic follistatin și telomerază, pentru care a trebuit să călătorească în Columbia, deoarece FDA nu a dat permisiunea pentru o astfel de operație în Statele Unite. Rezultatele de până acum nu sunt impresionante: judecând după imaginile lui Parrish „înainte și după”, întinerirea a fost realizată prin produse cosmetice și photoshop, iar creșterea lungimii telomerilor din celulele albe ale ei din sânge susținută de companie se încadrează în eroare experimentală standard.
Deci, în timp ce toate discuțiile despre aceste „farmaceutice genetice” pentru oameni nu au fost confirmate de rezultate reale, iar compania în sine este criticată pentru că induce în mod clar publicul în eroare.
Marile speranțe în terapia genică a îmbătrânirii sunt acum fixate pe o altă genă – BPIFB4. Acest interes se datorează faptului că una dintre variantele sale este mult mai frecventă la centenari decât în medie la populația umană.
Această variantă de genă codifică o proteină în care aminoacidul izoleucina din poziţia 229 este înlocuit cu valină. Mecanismul de acțiune al acestei substituții nu este clar, dar s-a dovedit că introducerea acestei gene folosind vectori virali la șoarecii îmbătrâniți cu hipertensiune arterială și boli de inimă oprește deteriorarea funcției miocardice și atenuează reacțiile inflamatorii. Acum, BPIFB4 este considerat un candidat viabil pentru un medicament modificat genetic pentru tratamentul aterosclerozei, bolilor neurodegenerative și cardiovasculare.
Factorii magici ai profesorului Yamanaka
Dar este necesar să se furnizeze noi gene organismului pentru întinerire la nivel celular și, într-adevăr, să se facă modificări în genomul însuși? La urma urmei, de aproape 20 de ani există tehnologii de reprogramare a celulelor „adulte” în celule stem, care au deschis oportunități largi pentru dezvoltarea altor abordări terapeutice. Poate că are sens să luăm celule umane, să le transformăm în celule stem și să le folosim pentru a regenera organe și țesuturi uzate?
Astăzi, cea mai realistă procedură este atunci când celulele diferențiate obișnuite luate de la o persoană în vârstă sunt reprogramate în celule stem și din ele se cultivă un organ sau un țesut „tânăr”, care sunt transplantate înapoi pacientului. Dar există o problemă: fiind înconjurate de celule senile, astfel de celule îmbătrânesc rapid. Este periculos să se administreze celule stem pluripotente direct unei persoane: datorită capacității lor mari de a se diviza, acestea pot provoca dezvoltarea tumorilor.
Cu toate acestea, s-a dovedit că această amenințare poate fi evitată prin utilizarea unui „cocktail Yamanaka” modificat fără proteina c-Myc, care face posibilă readucerea celulelor specializate la o stare pluripotentă doar parțial, fără a-și pierde identitatea. Cu ajutorul unei astfel de reprogramări incomplete, este posibilă influențarea anumitor organe fără un pericol global pentru organism.
În experimentele pe animale, cu ajutorul unui astfel de cocktail, a fost posibilă prelungirea cu 40% a vieții șoarecilor de scurtă durată cu progerie. Cu ajutorul reprogramării parțiale, a fost posibilă și restabilirea nervului optic deteriorat la șoareci. Apropo, oftalmologia este una dintre cele mai promițătoare domenii pentru tehnologiile genomice și celulare medicale, deoarece aici terapia poate fi efectuată local, fără a afecta întregul organism.
Oamenii de știință care lucrează în domeniul aplicațiilor celulelor stem o poziționează de obicei ca o nouă abordare în tratamentul bolilor, și nu ca o metodă de redobândire a tinereții. Poate cea mai cunoscută companie în acest domeniu este Altos Labs din California, creată de Yuri B.Milner, fost fizician și antreprenor sovietic, acum om de afaceri american, și D.Bezos, unul dintre cei mai bogați oameni din lume.
Aplicații practice ale tehnologiei celulelor stem pluripotente induse (iPSC): screening-ul de substanțe chimice pentru descoperirea medicamentelor și corectarea mutațiilor, urmată de transplantul de celule „vindecate” la om.
Compania dezvoltă tehnologii bazate pe reprogramarea parțială a celulelor pentru a trata bolile legate de vârstă și pentru a prelungi o viață sănătoasă pentru oameni. Ea desfășoară atât cercetări fundamentale, cât și aplicate, iar proiectele sale implică cei mai proeminenți oameni de știință, câștigători ai Premiului Nobel: Yamanaka însuși, D. Downa, descoperitorul tehnologiei de editare genetică CRISPR/Cas9, și F. Arnold, specialist în ingineria proteinelor, care a dezvoltat principiul evoluţiei enzimelor in vitro.
Altos Labs intenționează să oprească dezvoltarea unui număr de boli legate de vârstă cu ajutorul unor noi metode, care ar putea permite prelungirea vieții umane cu o jumătate de secol.
Epigenetica: o nouă speranță pentru întinerire
Noi speranțe pentru dezvoltarea abordărilor pentru a contracara schimbările legate de vârstă au apărut, de asemenea, în legătură cu studiile de reglare a genelor. Într-adevăr, atunci când celulele sunt reprogramate, genomul lor nu se schimbă – în el apar doar schimbări pe termen lung și stabile în activitatea unui set mare de gene. Epigenetica, un domeniu al biologiei moleculare care s-a dezvoltat rapid în ultimii ani, a studiat natura acestor schimbări.
Reglarea activității (expresiei) genelor se realizează în mare măsură prin metilarea bazelor azotate ale ADN-ului în anumite regiuni ale genomului. Dacă trebuie să introduceți o „marca epigenetică” în ADN, atunci enzimele speciale ale ADN-metiltransferazei adaugă o grupare metil (–CH3) la citozina nucleotidică obișnuită (C) – se obține 5-metilcitozină (mC). Dar nu orice citozină este potrivită pentru această operație, ci doar cele care se află în ADN lângă o altă nucleotidă – guanina (G) (astfel de combinații „cu două litere” se numesc dinucleotide CpG).
Există multe (aproximativ 28 de milioane) site-uri CpG în genomul uman în care citozina poate fi metilata. Prin nivelul de metilare al citozinelor în anumite locuri critice ale genomului, este posibil să se determine vârsta cronologică cu o precizie destul de mare. De: (Caracteristicile de bază ale ceasurilor de îmbătrânire epigenetică | Morgan Levine, Universitatea Yale)
Proteinele „cititoare” speciale se leagă de dinucleotidele CpG metilate, care pot, de exemplu, transforma ADN-ul în heterocromatină densă, slab activă sau, dimpotrivă, facilitează recunoașterea situsurilor din care gena începe să „citească”, activând astfel.
„Ștergerea” semnelor epigenetice este asigurată de alte enzime – proteine din familia TET, care oxidează gruparea metil. Apropo, odată cu vârsta, nivelul uneia dintre aceste proteine, TET2, scade în hipocamp, zona creierului responsabilă de formarea memoriei. Dacă activitatea genei Tet2 în hipocampul șoarecilor tineri este blocată, creșterea neuronilor este inhibată, iar memoria și capacitatea de învățare a animalelor se deteriorează. La șoarecii adulți, o creștere a concentrației proteinei TET2 în hipocamp îmbunătățește neurogeneza și memoria.
Astfel, deși toate celulele unui organism au același genom, fiecare dintre ele este caracterizată de propriul „peisaj epigenetic” – un set de semne în ADN și proteinele asociate acestuia.
În 2013, geneticianul american S.Horvath de la Universitatea California din Los Angeles a anunțat crearea primului ceas epigenetic. După ce a analizat datele din bazele de date bioinformatice privind metilarea ADN-ului în 8.000 de mostre de organe și țesuturi umane sănătoase, el a compilat o selecție de 353 de site-uri CpG a căror metilare se corelează foarte puternic cu vârsta biologică. La unele dintre ele, metilarea scade în timp, la unele crește. Folosind acest întreg set, Horvath a reușit să prezică vârsta biologică a unei persoane cu o precizie de trei ani și jumătate, indiferent de organul din care provine ADN-ul analizat.
Interesant este că același set de markeri predictivi funcționează pentru ruda noastră apropiată, cimpanzeul! Și și mai interesant este că ceasul epigenetic al lui Horvath arată o vârstă „zero” în celulele stem, atât embrionare, cât și induse, dar pentru celulele canceroase, este diagnosticată îmbătrânirea accelerată (cu 30–40 de ani), comparativ cu întregul organism.
Modificările epigenetice ale ADN-ului, cum ar fi metilarea citozinei, implică proteina ADN metiltransferaza (DNMT), care preia o grupare metil din metabolitul S-adenosilmetionină (SAM). Proteina TET, care oxidează metilcitozina (MeC) în mai multe etape, ajută la îndepărtarea semnului epigenetic. În etapa finală, cu ajutorul mai multor proteine, citozina este restabilită. De la: (Russell-Hallinan, Watson, O’Dwyer și colab., 2021)
În ultimul deceniu, calibrarea ceasului epigenetic s-a îmbunătățit prin adăugarea de noi markeri și luând în considerare factori suplimentari care afectează metilarea, cum ar fi fumatul și nivelul zahărului din sânge. Întrebarea rămâne deschisă: modificarea activității genelor în care se află markerii ceasului epigenetic este legată de mecanismul procesului de îmbătrânire în sine? Sau sunt pur și simplu o reflectare a proceselor globale din organism?
Câteva dintre genele folosite de Horvath ar putea fi într-adevăr legate de îmbătrânire la nivel cauzal. De exemplu, gena SMC4 care codifică proteina condensină, care este importantă pentru împachetarea corectă a cromozomilor în timpul diviziunii celulare, precum și gena CD46, al cărei produs este unul dintre regulatorii cheie ai proceselor imune. Lipsa acestor proteine, ca urmare a dereglării epigenetice, poate contribui la procesele patologice caracteristice îmbătrânirii.
Cu toate acestea, majoritatea markerilor CpG ai ceasului epigenetic sunt localizați în situsurile genomului pentru care astfel de funcții sunt necunoscute. Astfel, modificarea metilării lor cu vârsta este cauzată cel mai probabil de un dezechilibru general în sistemul de reglare epigenetică.
Ce ar putea cauza acest dezechilibru? Există multe presupuneri despre asta. O ipoteză relativ recentă, dar convingătoare, este că sistemul de reparare a ADN-ului este principalul vinovat. La prima vedere, acest lucru pare ciudat, deoarece repararea ADN-ului, în teorie, ar trebui, dimpotrivă, să mențină genomul într-o stare intactă. Cu toate acestea, repararea este întotdeauna însoțită de remodelarea („reambalarea”) a cromatinei celulare pentru a deschide accesul la deteriorarea factorilor de reparare a proteinelor. Și dacă deteriorarea apare frecvent, atunci chiar și cu repararea precisă, cromatina nu are întotdeauna timp să revină la starea sa normală, anomaliile epigenetice se acumulează și celulele îmbătrânesc.
Există o altă modalitate de reglare epigenetică a activității genelor, în plus față de metilarea citozinei. Constă în efectuarea de modificări la proteinele histonelor, pe care, ca o bobină, ADN-ul este înfășurat în nucleul celulei. Cu cât este mai densă împachetarea în „coil”, cu atât este mai dificil pentru enzimele care sintetizează ARN din matrița ADN să obțină acces la ADN. Prin urmare, genele vor fi inactive în zona de ambalare densă. Modificarea epigenetică a histonelor poate promova un aranjament mai liber al „bobinelor”, drept urmare accesul la această regiune ADN este facilitat.
Această presupunere este confirmată de munca oamenilor de știință americani de la Harvard Medical School, care au creat recent o linie de șoareci transgenici în care apar în mod constant rupturi de ADN. Aceste lacune sunt corectate în mod inconfundabil, fără a lăsa în urmă mutații, dar animalele îmbătrânesc rapid: devin gri, slăbesc, își pierd memoria și capacitatea de a învăța; au mușchi slăbiți, densitate osoasă redusă și insuficiență renală – în general, totul este ca la bătrâni.
Dar când oamenii de știință au infectat acești șoareci cu un virus special conceput care a transferat în celulele lor genele Oct4, Sox2 și Klf4 care codifică trei dintre cei patru factori Yamanaka, multe dintre aceste schimbări legate de vârstă au fost inversate. Aici, apropo, ne putem aminti din nou de retrotranspozoni: atunci când sunt integrați în genom, ei introduc rupturi în el și tocmai asta determină probabil rolul lor în îmbătrânirea celulară.
Celulele îmbătrânite – inamici sau prieteni?
După cum am menționat deja, marea majoritate a celulelor din corpul nostru nu se divid, ci trăiesc și lucrează în liniște, îndeplinindu-și funcțiile, iar un număr mic de celule stem există pentru a reînnoi țesuturile și organele. Cu toate acestea, în timp, daunele și modificările se acumulează în celulele care nu se divid. Multe celule îmbătrânite (senile) încep să secrete în mod activ proteine care reglează răspunsul imun: citokine proinflamatorii, factori de creștere, enzime protează și, în plus, exozomi, microARN și fragmente de ADN.
In mod normal, toate acestea sunt necesare pentru ca sistemul imunitar sa elimine celulele senile si acestea sa fie inlocuite cu altele noi. Celulele senile nu mor ele însele, deoarece au un mecanism blocat de apoptoză – celula „sinucidere”. Dacă aceste celule nu sunt distruse, atunci substanțele secretate de celulele senile pot dăuna țesuturilor din jur.
Centenarii pot fi găsiți printre oameni de diferite rasă, naționalitate, statut social, loc și stil de viață. De exemplu, o femeie în vârstă este din satul chinez Mae Salong, situat într-o vale pitorească din nordul Thailandei. Regina Elisabeta a II-a a Marii Britanii, care a condus țara timp de 70 de ani, a fost și ea o centenara. La momentul morții sale, la vârsta de 96 de ani, era cel mai longeviv și cel mai bătrân monarh din istoria Marii Britanii, precum și cel mai longeviv și cel mai vechi șef de stat din lume.
Odată cu vârsta, sistemul imunitar slăbește, iar celulele senile continuă să existe. Activitatea genelor lor este din ce în ce mai puțin reglementată din cauza distrugerii peisajului epigenetic; Proteinele asociate îmbătrânirii apar în celulele îmbătrânite (de exemplu, β-galactozidaza), iar mutațiile acumulate pot reactiva diviziunea și pot trimite celula pe calea oncogenă…
În mod surprinzător, celulele senescente pot participa la regenerarea fiziologică (refacerea structurii și funcțiilor țesuturilor și organelor) datorită capacității de a influența procesele legate de reprogramarea celulelor și de dobândirea proprietăților celulelor stem nediferențiate.
Astfel, la tritoni și salamandre, care sunt capabile să restabilească o coadă sau un membru pierdut în câteva săptămâni, numărul celulelor senescente crește în etapele cheie ale regenerării în țesutul butuc și în blastem (un set de celule din care toate se formează ulterior ţesuturile unui membru nou). Aceste celule stimulează dediferențierea celulelor țesutului ciot prin secretarea de molecule de semnalizare care determină celulele mature ale fibrelor musculare să devină celule progenitoare. S-a descoperit că aceste substanțe stimulează căile de semnalizare WNT și FGF implicate în multe procese celulare importante, inclusiv procese de dezvoltare.
O concluzie evidentă este că acumularea de celule senile joacă un rol semnificativ în dezvoltarea bolilor legate de vârstă. Deși trebuie menționat că funcțiile lor nu sunt pe deplin înțelese astăzi. Astfel de celule se găsesc în anumite cantități în organismele tinere, și chiar în embrioni, unde sunt implicate în formarea organelor (membre, rinichi, ureche internă), ceea ce necesită o remodelare tisulară la scară largă. Se presupune chiar că, cu cât trăiesc mai mult animalele din diferite specii, cu atât celulele lor sunt mai predispuse la îmbătrânire – pentru a se proteja de mutații.
Mulți cercetători lucrează în prezent la crearea unor medicamente senolitice capabile să distrugă celulele senescente. Într-un experiment, oamenii de știință au injectat șoareci cu medicamente anticanceroase care deblochează apoptoza: dasatinib și flavonoidul quercetină. Dasatinib ucide progenitorii îmbătrâniți ai țesutului adipos uman, în timp ce quercetina ucide progenitorii endoteliali ai măduvei osoase. Combinația acestor două medicamente dă o activitate senolitică crescută.
Ca rezultat, animalele experimentale au trăit cu 36% mai mult decât șoarecii de control. Alte studii au arătat că senoliticele reduc riscul de tulburări funcționale precum obezitatea, boala vasculară aterosclerotică și osteoporoza. Adevărat, modificările legate de vârstă în memorie, forță musculară și coordonarea mișcărilor au rămas aceleași în ele, adică îndepărtarea celulelor senescente a salvat animalele doar de unele infirmități senile.
Trecerea celulelor normale la o stare senescentă (îmbătrânire).
Unul dintre tipurile de daune responsabile de apariția bolilor legate de vârstă și de îmbătrânire în general este trecerea celulelor normale într-o stare senescentă (îmbătrânire). De obicei, astfel de celule sunt distruse fie prin mecanismul apoptozei (autodistrugere), fie ca rezultat al activării sistemului imunitar. Cu toate acestea, odată cu vârsta, sistemul imunitar uman funcționează din ce în ce mai puțin eficient, neasigurând îndepărtarea rapidă a celulelor îmbătrânite. Astfel de celule dobândesc un „fenotip secretor senil” (SASP, fenotip secretor asociat senescenței), începând să secrete factori biologic activi (citokine, chemokine, proteaze, factori de creștere etc.). Toate provoacă inflamații și modificări ale matricei extracelulare și afectează negativ nu numai celulele micromediului, ci și organismul în ansamblu, provocând dezvoltarea unor astfel de patologii „legate de vârstă” precum diabetul zaharat, artrita reumatoidă, osteoporoza, boli neurodegenerative, cardiovasculare și oncologice.
Compania americană Unity Biotechnology a avansat cel mai mult în crearea de senolitice terapeutice. Medicamentul său UBX 1325 pentru tratamentul retinopatiei diabetice (o complicație a diabetului care duce la orbire) este deja în faza 2 a studiilor clinice. În această boală, din cauza acumulării de celule senile în pereții capilarelor oculare, sângele se scurge în partea centrală a retinei, care se umflă și acest lucru afectează vederea. UBX 1325 inhibă funcțiile proteinei de prevenire a apoptozei Bcl-xL, care este produsă din abundență în vasele retiniene alterate patologic.
Studiile clinice au arătat că pacienții care au primit o injecție cu UBX 1325 au observat o îmbunătățire semnificativă a vederii. Din pacate, acest medicament, ca si medicamentele anticanceroase care actioneaza la nivelul reglarii apoptozei, nu este foarte selectiv si afecteaza nu numai celulele senile, ci si normale.
Pentru a obține medicamente senolitice de a doua generație mai avansate, este necesară creșterea selectivității acțiunii lor. Pentru a face acest lucru, oamenii de știință caută ținte moleculare care sunt specifice celulelor senile, de exemplu, enzime care funcționează activ și programe genetice, proteine de suprafață etc.
Printre mijloacele promițătoare se numără anticorpii care recunosc proteinele de suprafață ale celulelor îmbătrânite și contribuie la distrugerea acestora de către sistemul imunitar. Un exemplu este anticorpul monoclonal STX255 de la compania spaniolă Senolytic Therapeutics. Acest anticorp se leagă de proteina PD-L2, care este prezentă în cantități mari la suprafața celulelor îmbătrânite, „mascându-le” de sistemul imunitar. Inhibarea acestei proteine permite celulelor imune să atace celulele senile.
O altă proteină de suprafață adecvată este GPNMB (glicoproteina B melanomului non-metastatic), care se găsește adesea pe suprafața diferitelor celule canceroase și este, de asemenea, sintetizată activ în celulele senescente ale căptușelii endoteliale a vaselor de sânge și în leucocite. În experimente, anticorpii împotriva acestei proteine au încetinit îmbătrânirea aortei și au crescut durata de viață a șoarecilor cu ateroscleroză.
O țintă biologică convenabilă este proteina FOXO4, care suprimă apoptoza, care este, de asemenea, sintetizată intens în celulele senile. Medicamentele capabile să se lege de această proteină și să deblocheze apoptoza au prelungit viața șoarecilor cu 13%.
O modalitate ingenioasă de a ucide celulele senile este utilizarea enzimei β-galactozidaze menționate mai sus, care se acumulează în astfel de celule. A fost sintetizat un compus care, sub acțiunea acestei enzime, eliberează nucleotida 5-fluoruridină, care este toxică pentru celule. Șoarecii tratați cu progeria au trăit cu 40% mai mult decât șoarecii de control și au experimentat scăderi mai lente ale rezistenței, forței musculare și funcției celulelor stem, care sunt caracteristice îmbătrânirii.
